抗日戰爭全面爆發后，陳毅雖然在新四軍，但不在軍部，只是一支隊司令員。這個安排，相對于他的能力來說，顯然是偏低的。

由此，也造成了新四軍前期諸多的問題。

進入1939年后，華中已全部淪陷于日軍之手。但是，華中對于抗戰的戰略地位，則受到毛澤東和黨中央越來越高的重視。為此，毛澤東認為新四軍的任務，不光是原來的鞏固江南，而是要迅速開辟整個華中抗日根據地，特別是蘇北。

為此，2月，周恩來奉命專程來到皖南，傳達和貫徹中央的精神。他和項英、葉挺、陳毅等人經過討論后，確定新四軍的發展方針，即：“向南鞏固，向東作戰，向北發展。”

這首次在新四軍中明確提出發展方向是：“向北”。

但是，隨后幾個月中，項英等人遲遲沒有落實。

4月21日，毛澤東以中央書記處名義再次發出關于發展華中武裝力量的指示，其中指出：

一、“華中是我黨發展武裝力量的主要地域，并在戰略上華中亦為聯系華北、華南之樞紐，關系整個抗戰前途甚大。”

二、“新四軍江北指揮部應成為華中武裝力量之領導中心，除指揮我原有武裝外，更有建立及發展新的隊伍任務。”

三、“我們提議或者項英同志來華中，或者調陳毅同志來華中主持指揮部。新四軍在江南省現尚僅萬余人，而發展前途又受限制，許多大員僅指揮數千人，實不符合其才能之發展的方針，希望東南局及新四軍領導同志顧全全國局勢及華中之重要，抽調大批干部到江北。”

這之中，毛澤東和黨中央明確提出了陳毅主持新四軍指揮部的問題，并且尖銳地說：“許多大員僅指揮數千人，實不符合其才能之發展”。

這個指示，其實對項英和新四軍的工作提出了“很嚴肅的批評”，雖然也提出“或者項英同志來華中”，但是毛澤東和黨中央更是傾向于陳毅去主持指揮部。

可是，這個指示，在新四軍還是沒有得到及時的落實。6月，毛澤東再次電示東南局：“須大大發展華中的黨與游擊戰爭的工作，在復雜的環境中建立自己的根據地，以為全國長期抗戰的樞紐地帶。”

但是，由于種種原因，陳毅還是沒有去軍部主持，新四軍只是于8月將一、二支隊合并，后于11月以此成立江南指揮部，由陳毅、粟裕擔任正副指揮。

為此，毛澤東和黨中央又特派劉少奇到華中坐鎮指揮。

1941年皖南事變后，黨中央重建新四軍，以陳毅為代軍長，他才正式主持新四軍軍部工作，并由此使得新四軍走向了新生，成為抗日勁旅。后來，有新四軍將領說：“如果1939年陳老總來主持新四軍，或許，皖南事變這樣的悲劇可以避免。”

陳冠任著、中共黨史出版社的《中國人民解放軍十大元帥：解放軍十大統帥鮮為人知的歷史》一書記述了此事。該書為該社的年度暢銷書，曾經名列中國軍事圖書熱賣榜第一名（如圖）。